Новый всепогодный истребитель-перехватчик Е-150, задуманный в КБ А.И.Микояна, должен был развивать скорость в три раза превышающую скорость звука. Поэтому до его создания «в металле» пришлось решать проблему теплового барьера - разработать и создать термостойкие материалы, способные выдерживать полетные нагрузки при повышенной в несколько раз температуре. Обычные, алюминиевые сплавы в этих условиях просто «текли». Требовалось научиться делать конструкцию самолета из жаропрочных сталей, титановых сплавов и композитов, разработать технологию серийного производства и т. д. И эти проблемы удалось решить в кратчайшие сроки.
Летом 1957 года было завершено эскизное проектирование перехватчика Е-150 - первого из «тяжелых МиГов» серии «Е» (заключение Управления по опытному строительству авиационной техники ВВС - УОСАТ ВВС - было подписано в июле). Одновременно прорабатывался его второй вариант (Е-151) с подвижной пушечной установкой в фюзеляже. Самый ранний вариант эскизного проекта был разработан еще в 1956 году. Основные задачи Е-150 в системе «У-5» формулировались так: автоматическое наведение на цель и автоматическая атака, перехват и уничтожение бомбардировщиков противника на сверхзвуковых скоростях в любых метеоусловиях и при отсутствии оптической видимости. Самолет должен был строиться в двух экземплярах со следующим вооружением: - первый опытный с двумя управляемыми по лучу бортового локатора ракетами типа К-бв или К-7в; - второй опытный с подвижной в двух плоскостях стрелковой установкой (главный конструктор Фонаков), состоящей из двух пушек ТКБ-495 калибра 30 мм.
Е-150 даже внешне резко отличался от всех ранее построенных машин. Самолет представлял собой среднеплан с треугольным крылом и фюзеляжем круглого сечения. Фюзеляж напоминал трубу из элементарных тел вращения с практически одинаковым диаметром по всей длине (цилиндр диаметром 1600 мм переходил в хвостовой части в зоне форсажной камеры двигателя и его эжектора в цилиндр диаметром 1650 мм). В носовой части фюзеляжа устанавливался «многоскачковый» конус из диэлектрического материала, состоявший из трех ступеней. В нём располагалась антенна радиолокационной станции «Ураган-5Б». Эта РЛС с большой дальностью обнаружения цели могла работать в режиме обзора и сопровождения цели. РЛС была сопряжена с системой управления огнем и приемной телекомандной ситемой, а также автопилотом управления. Взаимодействие этих устройств обеспечивало в любых погодных условиях и в любое время суток выполнение направляемого с земли автоматического полета в заданную зону с последующим захватом цели сигналами РЛС и выполнением атаки при совмещении цели с меткой радиолокационного прицела самолета.
Трехступенчатое регулирование служило для дивергенции ударной волны перед воздухозаборником. Регулировка входного сечения осуществлялась подвижной обечайкой, которая имела два фиксированных положения. При достижении скорости, равной М=1,65, обечайка автоматически сдвигалась. С уменьшением скорости она возвращалась в исходное положение. По бортам фюзеляжа в районе кабины размещались противопомпажные створки. Цельнолитой фонарь, открывавшийся вверх-вперед, не имел лобового стекла и плавно переходил в гаргрот, тянущийся к основанию киля. Остекление фонаря выполнялось из 12-миллиметрового стекла Т2-55, способного выдерживать температуру аэродинамического нагрева до 170 °С. В кабине летчика устанавливалось шторочное катапультное кресло. Для улучшения путевой устойчивости на больших скоростях под фюзеляжем в хвостовой части монтировался аэродинамический гребень. В нижней части фюзеляжа также располагались три тормозных щитка. Для сокращения длины пробега применялся тормозной парашют ПГ-5605-58 площадью 18 м². Треугольное крыло малого удлиннения, аэродинамика которого уже была хорошо отработана на опытных истребителях Е-4 и Е-5, имело тонкий профиль с относительной толщиной 3,5%, выдвижные закрылки Фаулера и элероны с аэродинамической компенсацией. Его стреловидность по передней кромке составляла 60°. На нижней поверхности каждой консоли крыла предусматривалась установка по одному пилону для подвески ракет.
Силовая установка состояла из одного двигателя Р-15-300. Этот ТРД, развивавший тягу на максимальном режиме 6840 кг и на форсаже 10 150 кг, имел специальный эжектор, который позволял развивать суммарное тяговое усилие до 19 800 кг на скоростях полета в диапазоне чисел М=2,4-2,5 и существенно уменьшить донное сопротивление.
Во всех каналах системы управления истребителя использовались необратимые бустеры. Аварийное управление осуществлялось электромеханизмами. На самолете применялись две автономные гидросистемы - общая и бустерная. Общая гидросистема обслуживала шасси, закрылки, тормозные щитки, обечайку конуса воздухозабоника, противопомпажные створки и дублировала бустернуюо систему в случае ее отказа.
Основные стойки шасси при уборке укладывались в консоли крыла параллельно строительной плоскости, а колеса убирались в фюзеляж под углом 55° к строительной плоскости крыла. Передняя стойка с тормозным колесом убиралась против потока.
При втором варианте вооружения перехватчика (Е-151) в носовой части фюзеляжа перед кабиной располагалась подвижная пушечная установка. В связи с высоким аэродинамическим нагревом самолета на больших скоростях, наиболее теплонапряженные элементы конструкции должны были выполняться из термостойких материалов (например, из нержавеющей стали). 
Окончательный вариант эскизного проекта Е-150, утвержденный в 1957 году, был несколько доработан. Первый вариант вооружения состоял из двух ракет К-6в, К-7в или самонаводящихся К-8 (последние были более отработаны по сравнению с К-7с), во втором пушки ТКБ-495 в подвижной стрелковой установке ДБ-66 заменили на ТКБ-539 того же калибра. На самолете планировалось использовать модернизированный двигатель Р15-300М и автопилот АП-39. Согласно последнему варианту эскизного проекта топливная система Е-150 состояла из пяти мягких фюзеляжных и двух крыльевых баков. Общая емкость топливной системы составляла 4750 л. Энергоснабжение систем самолета осуществлялось генератором ГСР-СТ-105/18 и двумя аккумуляторами 15СЦС-50. 
К сентябрю 1958 года в цеху опытного производства ОКБ-155 стоял уже готовый первый опытный экземпляр перехватчика Е-150. Бортового номера он не имел. К декабрю его вывезли на аэродром ЛИИ для наземных испытаний. Объем доработанной топливной системы самолета уменьшился до 4210 л.
Более шести месяцев (до июня 1959 года) производились наземные проверки системы управления и других систем истребителя. После установки на заводе летного двигателя машина вновь поступила на аэродром 30 декабря. В процессе наземных испытаний двигатель пришлось заменить, и перехватчик оказался готовым к полетам лишь к середине 1960 года (из-за непоставки качественного двигателя он простоял около 18 месяцев)! 8 июля летчик-испытатель ОКБ-155 А. В. Федотов поднял его в воздух. С этого дня начались заводские испытания, продолжавшиеся до 25 января 1962 года. В четвертом полете (26 июня) была обнаружена тряска элеронов на скорости, соответствующей числу М=0,925. Эту проблему удалось быстро решить введением демпферов в систему управления элеронами. После пятого полета испытания были прерваны из-за разрушения коробки двигательных агрегатов. Из-за задержки с поставкой нового двигателя, полученного 3 декабря 1960 г., они возобновились лишь 18 января 1961 года. С 21 января по 30 марта было выполнено восемь полетов, в которых скорость достигала величины М=2,1, а высота полета - 21 000 м. После этого снова пришлось менять двигатель, и Е-150 выполнил еще 20 полетов. В 28-м полете на высоте 19 100 м удалось достичь максимальной скорости 2890 км/ч (М=2,65), причем еще оставался запас тяги двигателя. Взлетный вес перехватчика в этом полете составлял 10175 кг. Наибольший потолок, достигнутый при испытаниях, составил 22 500 м. 
В полете 25 июля 1961 г. при длительном пребывании самолета на большой скорости, т.е. в условиях высоких температур, выявились недостатки примененного в конструкции самолета герметика и теплоизоляции (дымление теплоизоляции и размягчение герметика). В связи с этим в период с 23 августа по 18 октября проводились доводочные работы по замене теплоизоляции кабины на более термостойкую и монтаж нового эжектора, обладающего меньшими потерями. После замены эжектора и теплоизоляции кабины пилота испытания возобновились с 14 ноября 1961 года и продолжались до 25 января 1962 г. 
Всего на машине выполнили 42 полета. Элементы системы вооружения не проверялись. Из-за задержек в поставке элементов системы «Ураган-5» работы на этом экземпляре были прекращены, и в дальнейшем Е-150 использовали для летных испытаний и исследований модернизированного двигателя Р-15М-300 с улучшенными высотными данными. Весь задел второго летного экземпляра Е-150 был использован для постройки самолета Е-152.
Е-150 и по другим летно-тактическим характеристикам резко отличался от своих предшественников. Статический потолок достигал 23 250 м, время набора высоты 15000 м - 2,5 минуты, а 20000 м - 4,5 минуты. Скороподъемность «тяжелого МиГа» была вдвое выше, чем у легкого фронтового истребителя МиГ-21Ф. Да и максимальная скорость, полученная в 28-м полете, впоследствии многократно достигалась на высотах до 22 500 м. Федотов в своем отзыве отмечал высокие разгонные характеристики самолета, столь важные для перехватчика, а также быстрый набор практического потолка.
Казалось, наконец-то создана машина, которая так необходима ПВО. Однако, на испытаниях опять возникали проблемы с силовой установкой. Здесь следует сказать, что двигатель Р15-300, летные испытания которого проводились на беспилотном самолете-снаряде «121» конструкции ОКБ-156 А. Н. Туполева (они начались только 21 августа 1959 года), изначально имел совсем небольшой ресурс, достаточный лишь для стендовых и наземных отработок с последующей установкой на летательный аппарат для единственного полета. В серийное же производство перехватчик можно было запускать только с хорошо отработанным и надежным двигателем. Линию тяжелых перехватчиков продолжили Е-152 и Е-152А.