Родился 25 августа 1918 года в с. Пелекшеве Пьяноперевозокого района Нижегородской области.  Окончил среднюю школу. Работал строгальщиком на станкостроительном заводе в г. Горьком, одновременно учился в аэроклубе. В 1938 году поступил в Энгельсскую военную школу пилотов, которую окончил в феврале 1939 года. Служил в авиационных частях на Дальнем Востоке.

С августа 1942 года до победы над Германией в Великой Отечественной войне сражался в составе 8, 4 и 15-й воздушных армий на Сталинградском, Южном, Северо-Кавказском, Брянском и 2-м Прибалтийском фронтах, занимая должности командира звена, эскадрильи и штурмана истребительного авиационного полка. Принимал участие в Сталинградской битве, боях на Кавказе, Курской битве, освобождении Новгородской, Псковской областей и Латвии. Дважды ранен. 

Звание Героя Советского Союза с вручением ордена Ленина и медали "Золотая Звезда" Сергею Ивановичу Сафронову присвоено 24 августа 1943 года за 65 боевых вылетов, во время которых сбил лично 11 и в группе 2 самолета противника, и проявленные при этом доблесть и мужество.

В 1945 году С.И. Сафронов по состоянию здоровья уволен из Советской Армии. Майор в отставке. Инвалид 2-й группы. Жил в г. Саратове. Работал в Саратовском аэроклубе, где ему пришлось быть наставником первого космонавта — Юрия Гагарина. Позже переехал на родину в город Горький. 

Умер 29 сентября 1983 г.

За боевые заслуги перед Родиной награжден двумя орденами Красного Знамени (1943, 1945), орденами Александра Невского (1943), Отечественной войны 1-й степени (1944), медалями "За оборону Сталинграда", "За оборону Кавказа" и тремя другими медалями.