Свое детство Джеймс проводит в городе Литтл-Рок, штат Арканзас. После окончания школы Макдоннелл получает высшее образование в Пристонском университете, а затем заканчивает магистратуру Массачусетского технологического института по курсу авиационной инженерии. Завершив обучение, Джеймс начинает работу в авиастроительной сфере. Меняя раз за разом места работы и получая при этом профессиональные навыки, Макдоннелл уже в 1927 году начинает разработку цельнометаллических конструкций самолетов, проекты которых, к его сожалению, остались лишь в виде чертежей.

Но уже в 1928 году он решается организовать собственную авиастроительную компанию J.S. McDonnell&Associates. Джеймс Макдоннелл приглашает в компаньоны своих бывших однокашников по институту – Константина Захарченко и Джеймса Коулинга (James Cowling). А 15 ноября 1929 года поднимается в воздух McDonnell Doodlebug – разработанный ими двухместный спортивно-туристический самолет. Машина, построенная в ангаре арендованном у Hamilton Aero Manufacturing Co., представляла собой двухместный подкосный низкоплан, оснащенный звездообразным двигателем  Warner Scarab мощностью 110 л.с. (82 кВт).

Единственный  экземпляр Doodlebug (157N) принял участие в конкурсе на создание безопасного самолета с призовым фондом 100,000 долларов (Guggenheim Safe Aircraft Competition), но не сумела победить. Помимо этого, машину обходили стороной заказчики, что – вкупе с разразившейся Великой депрессией – поставило крест на фирме трех товарищей. Устроившись на работу в 1931 г. в компанию Great Lakes Aircraft Company, Джеймс в 1933 году оказался сотрудником фирмы Glenn L. Martin Company. А самолет был продан National Advisory Committee for Aeronautics (NACA) и прошел целый ряд испытаний в аэродинамической трубе.